Iter accelerato, ma il farmaco era pericoloso

Dagli Stati Uniti arriva una testimonianza tremenda di che cosa può accadere quando viene abbreviato l’iter di approvazione di un farmaco. Il 6 aprile, la Food and drug administration (Fda) ha finalmente rimosso dal mercato Makena, l’unico preparato che aveva autorizzato per prevenire il parto prematuro. A base di ormone sintetico (17-alfa idrossiprogesterone caproato, o 17p), fu sottoposto a iter accelerato nel 2011 e, malgrado le numerose conferme di non successo, anzi di effetti collaterali come aumento dell’incidenza di tumori nella prole, invece di ritirare il farmaco dal mercato nel 2019 la Fda aveva concesso a Makena la licenza per altri quattro anni.

Sia la Society for maternal fetal medicine, sia l’American college of obstetricians and gynecologists hanno continuato a sostenerne l’uso. Solo un mese fa è arrivato lo stop ufficiale. Nel frattempo, «per due decenni il farmaco ha portato miliardi di profitti e quel denaro è stato utilizzato per finanziare medici, ricercatori, società mediche professionali e istituzioni accademiche», ha protestato Adam Urato, specialista in medicina materno fetale presso il Metrowest medical center in Massachusetts.

Si stima che centinaia di migliaia di madri in gravidanza e di bambini siano stati esposti all’ormone sintetico inefficace e rischioso. Facciamo un passo indietro, per capire come si sia potuto approvare in fretta un farmaco con procedure adottate anche dall’Ema, l’Agenzia europea del farmaco. Negli Stati Uniti, circa un bambino su dieci nasce prematuro (in Italia, il 6,9% delle nascite è di piccoli prima della 37° settimana di gestazione), condizione che rappresenta la causa più frequente di morte in fascia neonatale. Se il bimbo sopravvive, è soggetto a infezioni e ad aumentato rischio di emorragia celebrale e può avere problemi respiratori e di deglutizione, quindi si comprende perché i medici statunitensi cercavano una soluzione.

Il farmaco esiste dagli anni Cinquanta per il trattamento di condizioni ginecologiche e ostetriche, ma prima del 2011 non era stato approvato per prevenire il parto prematuro. Nel 2003, lo studio Meis finanziato dal governo Usa e applicato su 463 donne aveva evidenziato consistenti riduzioni della nascita pretermine una volta iniettato l’idrossiprogesterone caproato.

La sperimentazione, però, non era stata indirizzata a dimostrare una riduzione delle morti o della disabilità tra i bambini, il vero obiettivo dei medici che prescrivono questo ormone sintetico. Alla Fda bastarono endpoint surrogati, indicatori che il farmaco potrebbe funzionare, per approvare Makena, prodotto e commercializzato da Kv pharmaceutical company.

Fu sì chiesto l’avvio di una seconda sperimentazione di conferma, nota come Prolong (Progestin’s role in optimizing neonatal gestation), iniziata nel 2009 e conclusa dal nel 2018, ma che non confermò i benefici del medicinale rispetto al placebo.

Non solo, il tasso di nascite pretermine negli Stati Uniti ha continuato a salire, mentre si documentavano danni tra cui diabete gestazionale, depressione, coaguli di sangue e un raddoppio non statistico dei nati morti.

Nel novembre del 2021, uno studio di Barbara Cohn, epidemiologa presso il Public health institute di Oakland, e di altri tre scienziati, pubblicato sull’American journal of obstetrics and gynecology, mise in guardia: «È necessaria cautela nell’uso del 17α-idrossiprogesterone caproato all’inizio della gravidanza, dato il possibile legame con il cancro nella prole». Cohn ha detto in un’intervista che il suo gruppo ha deciso di indagare sugli effetti a lungo termine di Makena a causa della sua somiglianza con un altro ormone sintetico chiamato dietilstilbestrolo, o Des. I medici avevano iniziato a prescrivere Des alle donne incinte nel 1940. Decenni dopo, gli scienziati hanno scoperto che potrebbe causare tumori rari nei figli e danneggiare fino alla terza generazione.

Pensate che l’Agenzia regolatoria statunitense abbia tenuto conto di queste segnalazioni gravi? Niente affatto, nel 2020 si limitò a raccomandare al produttore di ritirarlo dal mercato. Makena, tre anni dopo l’autorizzazione, era stato acquistato dall’americana Amag pharmaceuticals, dal 2020 filiale del gruppo Covis pharma, con sede in Lussemburgo, e Covis ha continuato a commercializzare il farmaco.

Quando fu lanciato sul mercato, il suo prezzo era di quasi 1.500 dollari per dose. Dopo numerose denunce, fu ridotto a 550 dollari a iniezione per 11.000 dollari a trattamento. «Il farmaco costa in media il 5.200% in più rispetto al generico», sottolineò nel 2017 uno studio di Harvard pubblicato su Jama.

Secondo un’inchiesta del Times dello scorso anno, «gli accademici “assunti” come consulenti da Amag avevano scritto articoli su come Makena fosse efficace e su come i suoi effetti collaterali non fossero preoccupanti». La società avrebbe anche donato centinaia di migliaia di dollari alle associazioni di ginecologi e «denaro o regali a 5.800 medici» solo nel 2018, secondo il database federale Propublica.

Sempre il Times ha scoperto che gli scienziati della Fda avevano sottolineato che «gli studi in cui alte dosi del farmaco sono state somministrate a ratti e altri animali non avevano dimostrato che fosse sicuro per gli embrioni umani». Intanto, fino a un mese fa Makena è stato iniettato a centinaia di miglia di donne in gravidanza.

Come non trovare inquietanti analogie con i vaccini anti Covid, raccomandati e consigliati alle donne in attesa o che allattano, senza che esistano studi clinici e approvati tagliando i tempi?